第二章 食管癌

第一节 概述

一、 发病情况

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。其主要病因包括吸烟、饮酒、对食管造成损伤的慢性刺激及环境因素、致癌性亚硝胺及其前体物、某些真菌及其毒素等饮食因素以及癌前疾病，如慢性食管炎、Barrett 食管、食管白斑病、憩室、食管失弛缓症、食管良性狭窄等［1］。食管癌的发病率男性较女性患者高［2］，近年来最新资料显示中国不论是城市还是农村仍是世界食管癌发病率和死亡率最高的国家［3］。组织学类型上，我国以鳞状细胞癌为主，占90% 以上，而美国和欧洲的腺癌已超过鳞状细胞癌，占70%以上。

二、 诊断和分期

（一） 临床诊断

吞咽食物时有哽噎感、异物感、胸骨后疼痛等应高度警惕食管癌，特别是处于食管癌高发区、年龄在45 岁以上、有吸烟饮酒史、肿瘤家族史或有癌前疾病或癌前病变者，应尽快进行相应检查。而出现明显的吞咽困难、声音嘶哑等，一般提示为进展期食管癌，这些患者可以出现胸痛、咳嗽、发热等，后期还有反流、呃逆、呛咳等症状，多与食管癌出现并发症有关，如食管穿孔、胸膜气管受侵等。多数食管癌患者无明显特异阳性体征，依靠内镜检查、病理检查定性确诊，影像检查分期诊断，实验室检查帮助评估身体状况和器官功能。

1. 辅助检查

（1） 内镜检查：是食管癌诊断中最重要的手段之一，对于食管癌的定性定位诊断和手术方案的选择有重要的作用。对拟行手术治疗的患者是必需的常规检查项目。有条件的医院应积极开展食管超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS），以利于治疗前分期，比较治疗效果。

（2） 血液生化检查：对于食管癌，目前无特异性血液生化检查。食管癌患者血液碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能，血液碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。

（3） 影像学检查［4］

1） 食管造影检查：简单易行，可评估病变位置，长度范围，有无穿孔、狭窄等，应尽可能采用低张双对比方法。

2） CT 检查：颈胸部CT 检查主要用于食管癌临床分期、确定治疗方案和治疗后随访，增强扫描有利于提高诊断准确率。CT 能够观察肿瘤外侵范围，可以帮助临床判断肿瘤切除的可能性及制订放疗计划；对已有远处转移者，可以避免不必要的探查术。

3） 超声检查：主要用于发现腹部脏器、腹部及颈部淋巴结有无转移。

4） MRI 和PET-CT ：均不作为常规应用。MRI和PET-CT 有助于鉴别放化疗后肿瘤未控、复发和瘢痕组织；PET-CT 检查还能发现其他部位远处转移。

（4） 其他检查：食管拉网细胞学检查，是高发区高危人群筛查食管癌方法，对于阳性病例，仍需行纤维食管镜检查进一步定性和定位。

（二） 病理诊断

1. 食管癌的大体分型［5］

（1） 早期食管癌：包括隐伏型、糜烂型、斑块型和乳头型。

（2） 中晚期食管癌：包括髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型和腔内型。

2. 食管癌的组织学分型 鳞状细胞癌、腺癌（单纯腺癌、腺鳞癌、黏液表皮样癌和腺样囊性癌）、小细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、神经内分泌肿瘤。食管癌以鳞状细胞癌为主，占90% 以上。

3. 基因检测 食管腺癌治疗前应行肿瘤标本的HER2 检测，以指导治疗决策。

（三） 分期诊断

目前食管癌的分期采用美国癌症联合会（AJCC）公布的2010 年食管癌国际分期［6］， 详见表2-1、

表2-2。

食管癌TNM 分期中T、N、M 的定义：

1. T 分期标准——原发肿瘤

Tx ：原发肿瘤不能确定；

T0 ：无原发肿瘤证据；

Tis ：重度不典型增生；

T1 ：肿瘤侵犯黏膜固有层、黏膜肌层或黏膜下层；

T1a ：肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜肌层；

T1b ：肿瘤侵犯黏膜下层；

T2 ：肿瘤侵犯食管肌层；

T3 ：肿瘤侵犯食管纤维膜；

T4 ：肿瘤侵犯食管周围结构；

T4a：肿瘤侵犯胸膜、心包或膈肌，可手术切除；

T4b ： 肿瘤侵犯其他邻近结构，如主动脉、椎体、气管等，不能手术切除。

2. N 分期标准——区域淋巴结

Nx ：区域淋巴结转移不能确定；

N0 ：无区域淋巴结转移；

N1 ：1 ～ 2 枚区域淋巴结转移；

N2 ：3 ～ 6 枚区域淋巴结转移；

N3 ：≥7 枚区域淋巴结转移。

注：必须将转移淋巴结数目与清扫淋巴结总数一并记录。

3. M 分期标准——远处转移

M0 ：无远处转移；

M1 ：有远处转移。

4. G 分期标准——肿瘤分化程度

Gx ：分化程度不能确定；

Gl ：高分化癌；

G2 ：中分化癌；

G3 ：低分化癌；

G4 ：未分化癌。

三、 治疗原则

食管癌应采取多学科综合治疗原则［7］，应作系统检查和Karnofsky 或ECOG 评分等全面评估，即根据患者的身体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划、合理地应用现有的治疗手段，为患者确定最佳治疗方案，以期最大幅度地根治或提高治愈率，失去根治性治疗机会者应积极控制肿瘤，改善患者的生活质量，让食管癌患者最大获益。

Ⅰ期：首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后无须辅助放疗或化疗。内镜下黏膜切除仅限于黏膜内癌，而黏膜下癌应该行标准食管癌切除术［8］。

Ⅱ期：首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的T2 ～ 3N0M0 食管癌，术后可以不进行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T1 ～ 2N1M0 患者，术后行辅助放疗是否能提高5 年生存率仍存争议。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。

对于食管鳞癌，目前尚无足够证据支持术后化疗。

Ⅲ 期： 对于T1 ～ 2N2M0、T3N1 ～ 2M0 和部分T4aN0 ～ 2M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前选择以手术为主的综合治疗；对于Ⅲ B 和Ⅲ C 的患者，可考虑先行术前新辅助治疗后再手术，建议采用新辅助放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗），因为研究显示与单一手术相比，新辅助放化疗可能提高患者的总生存率。与单纯手术相比，术前化疗亦有可能延长该期患者总体生存，术前化疗仍可作为选择之一；单纯术前放疗未能改善总体生存率，但可提高局部控制率和切除率，故对于术前检查发现肿瘤外侵明显，外科手术不易彻底切除的食管癌，通过术前放疗可增加切除率［9］。需要指出的是，上述关于术前新辅助放化疗、化疗或放疗的结论，主要来自欧美国家以腺癌为主的研究资料，是否适合我国食管癌患者以鳞癌为主的临床实践，尚有争议。

对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是放射治疗或同步放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗）。有条件的医院可以开展同步放化疗的临床研究。对于可手术的Ⅲ期患者，术后行辅助放疗可能提高5 年生存率。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。对于食管鳞癌，目前尚无足够证据支持术后化疗，但对于N1 ～ 2、肿瘤分化差或有脉管瘤栓的患者可考虑术后放化疗。

Ⅳ期：以姑息治疗为主要手段，治疗目的是控制肿瘤增长，延长患者生存时间，提高生活质量。姑息治疗手段主要包括放疗、化疗、内镜下治疗（包括食管扩张、食管支架等治疗）、营养支持和止痛等对症治疗。

第二节 围手术期食管癌综合治疗与合理用药

一、 概况和基本治疗原则

手术治疗是食管癌的首选治疗方式，对于Ⅰ期和T2 ～ 3N0M0 的Ⅱ期患者，一旦确诊，可以直接考虑手术切除，根治性手术切除术后无须辅助放疗或化疗。但在临床，大部分患者就诊时，已经属于中晚期，肿瘤外侵和淋巴结转移很常见，对于这些患者，直接进行手术治疗，不但切除率低，而且术后很容易复发转移，预后不良。目前多数研究显示手术、放疗、化疗等有效手段合理结合起来的综合治疗模式，对局部中晚期食管癌提高疗效有积极的作用，并成为专家共识策略。

1. Ⅱ期（T2 ～ 3N0M0、T1 ～ 2N1M0）食管癌的治疗

原则　首选手术治疗。完全性切除的T2 ～ 3N0M0 食管癌，一般术后无须辅助治疗，部分T3N0 患者如病变范围较广，可以选择术前新辅助化疗。对于完全性切除的T1 ～ 2N1M0 患者，术后行辅助放疗可以提高5 年生存率。

对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。对于食管鳞癌，目前尚无足够的证据支持术后辅助化疗。对于高危的患者可以考虑术后辅助化疗。

2. Ⅲ 期（T1 ～ 2N2M0、T3N1 ～ 2M0、T4aN0 ～ 2M0、T4bN1 ～ 3M0）食管癌的治疗原则 Ⅲ期食管癌的治疗最为复杂，相关的临床研究也非常多，虽然临床达成了一些共识，但仍然存在很多争议。对于T1 ～ 2N2M0、T3N1 ～ 2M0 和部分T4aN0 ～ 2M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，选择以新辅助治疗（化疗、放疗和放化疗）联合手术以及术后辅助化疗，术前未放疗者选放疗或放化疗的综合治疗模式，是临床实践推荐选择［10］。

（1） 术前新辅助治疗原则：新辅助化疗对降低肿瘤级别、缩小原发肿瘤体积、控制和消除微小转移灶、评价化疗药物体内敏感性、提高手术切除率及提高术后长期生存率均有意义，且安全性好，不增加手术风险，目前推荐超过T2 及任何淋巴结阳性的局部晚期食管鳞癌患者，可考虑行新辅助化疗。新辅助放化疗的人群应该选择有淋巴结转移和局部分期较晚的Ⅱ B 和Ⅲ期的胸段食管鳞癌患者。目前研究证实，术前放化疗可提高5 年生存率，有利于降低术后局部复发率，

且不增加手术并发症的发生率；同步放化疗（CRT）优于序贯放化疗。

（2） 术后辅助治疗原则：目前有关食管癌术后放化疗的研究，多为回顾性分析，且样本量较少，尚缺乏Ⅲ期临床研究结果。依据现有的资料，尚不能完全肯定术后放化疗的价值和获益人群。较为一致的观点是，对具有以下高危因素的局部进展期患者，应进行术后放化疗：

1） 外侵严重或淋巴结转移者：T3 ～ 4N0 或TanyN＋；

2） 癌侵及食管肌层的T2N0 患者，伴有淋巴管、血管或神经浸润者；

3） 切缘阳性者。

二、 药物治疗选择

1. 新辅助化疗［11］ 顺铂（DDP）、氟尿嘧啶（5-Fu）为基础的术前联合化疗方案，目前为推荐方案，有效率为40% ～ 58%，病理完全缓解（pCR）率为2.5% ～ 5.0%。随着紫杉醇（PTX）、多西他赛（TXT）、伊立替康（CPT-11）、奈达铂等新一代化疗药物的开发应用，食管癌的新辅助化疗方案逐渐增多，目前最常用的化疗方案为PTX ＋ DDP，其客观有效率优于

5-FU ＋ DDP。

（1） PTX ＋ DDP ：PTX 150 ～ 175 mg/m2，静脉滴注（3 小时），d1，或PTX 70 ～ 80 mg/m2，静脉滴注（2 ～ 3 小时），第d1、d8。DDP，60 ～ 75 mg/m2，静脉滴注（1 ～ 2 小时），d1。每3 周重复。

（2） DDP ＋ 5-FU ：DDP 60 ～ 75 mg/m2，静脉滴注（1 小时），d1 ～ d5。5-FU 750 mg/m2，持续静脉泵入（24 小时），d1 ～ d5。每3 周重复。

（3） CPT-11 ＋ DDP ：CPT-11 120 ～ 135 mg/m2，静脉滴注（＞ 1.5 小时），d1。DDP 60 mg/m2，静脉滴注（1 ～ 2 小时），d1。每3 周重复。

2. 新辅助放化疗［12-13］ 新辅助放化疗的人群应该选择T1bN＋、T2 ～ 4aNany（＋表示有，－表示无）食管癌患者，尤其是鳞癌患者，在开始治疗前建议进行多学科专家（MDT）讨论，开展以外科为主导的术前新辅助放化疗研究。2012 年CROSS 研究结果显示，T1N1、T2 ～ 3N0 ～ 1（第六版分期）（表2-1，表2-2）食管癌患者（23% 为鳞癌），术前放化疗＋手术组较单纯手术组明显提高患者的5 年生存率（47% vs.34%，P ＝ 0.003）， 增加R0 切除率（92% vs. 69%，P ＜ 0.001），且不增加手术并发症发生率（4% vs. 4%，P ＝ 0.70）。而2014 年FFCD9901 研究结果显示，Ⅰ～Ⅱ期（T1 ～ 2N0 ～ 1 或T3N0，第六版分期）胸段食管癌患者（70.3% 为鳞癌）术前放化疗＋手术组与单纯手术组的3 年生存率无统计学差异（47.5% vs. 53.0%，P ＝ 0.94），术前放化疗组与单纯手术组的根治性（R0）切除率无统计学差异（93.8% vs. 92.1%，P ＝ 0.749），术前同期放化疗组获得了33% 的pCR 率。术前同期放化疗的主要作用可能是通过使肿瘤降期获得更高的R0 切除率，从而改善局部控制率，提高长期生存率，而对于病灶根治性切除没有困难的早中期食管癌，术前同期放化疗究竟有多少益处，仍然需要通过针对性的进一步临床研究来加以解决。另外放疗在下段食管病变时对肺的毒副作用较小，心脏毒性又可以通过先进的放疗技术（调强放疗或质子放疗）进一步降低，因此可能使下段食管癌患者更多受益，而对胸中上段食管癌的病例采用何种诱导治疗模式值得进一步研究。

目前对于Ⅲ期食管癌患者推荐铂类为基础的化疗术前同步放疗（紫杉醇/ 顺铂或卡铂，氟尿嘧啶/ 顺铂），放疗剂量推荐41.4 ～ 50.4 Gy/23 ～ 28 次。

3. 根治性放化疗和术后辅助放化疗 有临床研究显示颈段食管癌患者，根治性放化疗与手术比较，生存期相似，所以颈段食管癌或其他T1bN＋、T2 －T4aN0 －N＋食管癌患者不宜手术或拒绝手术者，应全面评估患者年龄、身体状况、肺功能等，进行根治性放化疗，放疗剂量推荐50 ～ 60 Gy/25 ～ 33 次，推荐铂类为基础的根治性同步放化疗（氟尿嘧啶/ 顺铂，紫杉醇/ 顺铂或卡铂）［14］。对于术前未接受放疗的患者，R1 切除术后或局部复发风险高的患者应行辅助放化疗，放疗剂量及化疗药物可参考根治性放化疗。

20 世纪90 年代后的4 个随机试验比较了术后放疗与单纯手术的疗效，结果4 个试验的局部复发率都显著下降，仅1 个试验结果表明术后放疗对生存有益。

其中肖泽芬等［15］的研究结果显示，单纯手术组与术后放疗组相比，术后淋巴结阳性者5 年生存率分别为14.7% 和29.2%（P ＝ 0.069 2），TNM 分期为Ⅲ期者5 年生存率分别为13.1% 和35.1%（P ＝ 0.002 7），两组局部复发率分别为25% 和16.2%（P ＝ 0.001 5），说明术后放疗对转移淋巴结阳性者和Ⅲ期患者有益，而对淋巴结阴性或Ⅰ、Ⅱ期患者生存率提高并无明显优势。因为食管癌术后放疗的随机研究不多，依据现有的资料，尚不能完全肯定术后放疗的价值和获益人群。目前较为一致的观点是，对有淋巴结转移或肿瘤浸润较深者，采用术后放疗模式可能较为合理。

4. 术后辅助化疗 如患者未接受术前放化疗，则推荐以氟尿嘧啶为基础的放化疗或化疗；如术前曾接受化疗或放疗患者，术后根据癌残留程度判断术前化疗或放化疗的有效性，再决定使用原治疗方案或更换新方案进行术后辅助化疗。一般手术后3 ～ 4 周开始术后辅助化疗。化疗方案多用DDP±CF ＋ 5-FU 或DDP ＋ PTX（或TXT），一般用4 ～ 6 周期。其间如术前未行放疗，可以做术后放化疗。

三、 评估与调整

新辅助化疗2 周期后，进行疗效评估，对于适合手术的患者间歇3 ～ 6 周，即可行手术治疗。新辅助放化疗结束4 周内评估疗效，6 周后适合的病例进行手术。术后化疗一般进行4 ～ 6 周期，每3 个月进行病情评估。评估方法主要是胸部增强CT、上消化道造影及颈部和腹部超声或CT。

应该注意的是，新辅助治疗有可能错过切除局部病灶的最佳时机，尤其是治疗失败后造成转移范围扩大。

因此建议：治疗前多学科讨论非常重要；治疗中及时评估，及时采取干预措施；治疗中再次评估及伴随多学科讨论，及时调整治疗方案，才能使患者得到最大利益。

第三节 晚期食管癌姑息一线治疗规范用药

一、 适应证和禁忌证

1. 适应证 不能手术切除的、转移、复发或姑息性切除术后的食管癌。化疗目的为延迟病变的发展，减少患者症状，提高生存质量，延长存活时间。

2. 禁忌证

（1） KPS ＜ 60 或ECOG ＞ 2 的食管癌患者不宜进行化疗。

（2） 白细胞少于3.0×109/L、中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于75×1010/L、红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于8.0 g/dL 的食管癌患者原则上不宜化疗。

（3） 肝肾功能异常，其实验室指标超过正常上限的2 倍，严重的低蛋白血症，白蛋白低于30 g/L，或有穿孔、梗阻等严重并发症和感染发热者不宜化疗。

二、 常用药物和方案

我国食管癌以鳞癌为主，而欧美国家食管癌以腺癌为主，这导致治疗药物选择并不相同。可根据PS评分、伴随疾病及毒副反应谱选择适合药物及组合方案。食管鳞癌常用的系统化疗药物包括：氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、奥沙利铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、伊立替康等。化疗方案包括单药、两药联合或三药联合方案。

1. 对体力状态差、高龄患者，考虑采用单药化疗。

（1） 紫杉醇单药：紫杉醇60 ～ 80 mg/m2 iv，d1、d8、d15，每4 周重复［16］。

（2） 多西他赛单药：多西他赛60 ～ 75 mg/m2 iv，d1，每3 周重复［17］。

2. 两药方案

（1） 顺铂＋ 5-FU ：5-FU 1 000 mg/（m2 · d），d1 ～ 5。DDP 60 ～ 80 mg/m2，d1。每3 周重复［18］。

（2） 紫杉醇联合DDP ：紫杉醇150 ～ 175 mg/m2，civ 24 小时，d1。DDP 60 ～ 75 mg/m2，d1 或d2。每21 天重复［19］。

（3） 伊立替康联合5-FU ：5-FU 2 000 ～ 2 400 mg/（m2·d），civ 48 小时，可以联合亚叶酸钙100 ～ 300 mg/m2，d1。伊立替康：180 mg/m2，d1。每2 周重复1 次［20］。

（4） 多西他赛＋顺铂：多西他赛60 ～ 75 mg/m2，d1，或多西他赛30 ～ 35 mg/m2，d1、d2。顺铂60 ～80 mg/m2，d1。每3 周重复［21-22］。

（5） 卡培他滨联合紫杉醇：卡培他滨1 000 mg/m2，bid，d1 ～ d14，休7 天。紫杉醇80 mg/m2，d1、d8。每3 周重复［23］。

（6） 卡培他滨联合顺铂：卡培他滨825 ～1 000 mg/m2，bid，d1 ～ d14，休7 天。顺铂75 mg/m2，

d1。每3 周重复［24］。

（7） 卡培他滨联合多西他赛：卡培他滨825 ～1 000 mg/m2，bid，d1 ～ d14， 休7 天。多西他赛60 mg/m2，d1。每3 周重复。

（8） 卡培他滨联合奥沙利铂：卡培他滨1 000 mg/m2，bid，d1 ～ d14，休7 天。奥沙利铂100 ～

130 mg/m2，d1。每3 周重复［25］。

（9） mFOLFOX6 ：5-FU 400 mg/m2， 推注d1 ；2 400 mg/m2，civ 46 小时。亚叶酸钙400 mg/m2，2 小时，d1。奥沙利铂85 ～ 100 mg/m2，dl。每2 周重复［26］。

3. 三药方案（适应于食管腺癌）

（1） ECF 及其改良方案

1） ECF 方案：表柔比星50 mg/m2，每3 周1 次。顺铂60 mg/m2，每3 周1 次。5-FU 200 mg/（m2 · d），持续静脉滴注，qd。每3 周重复。

2） EOF 方案：表柔比星50 mg/m2，每3 周1 次。奥沙利铂130 mg/m2，每3 周1 次。5-FU 200 mg/ （m2·d），持续静脉滴注，qd。每3 周重复。

3） ECX 方案： 卡培他滨625 mg/m2，bid，d1 ～ d14，休7 天，每3 周重复。表柔比星50 mg/m2，每3 周1 次。顺铂60 mg/m2，每3 周1 次。每3 周重复。

4） EOX 方案： 卡培他滨625 mg/m2，bid，d1 ～ d14，休7 天。表柔比星50 mg/m2，每3 周1 次。奥沙利铂130 mg/m2，每3 周1 次。每3 周重复。

（2） 多西他赛联合顺铂及5-FU（DCF）：多西他赛60 mg/m2，静脉滴注1 小时，d1。顺铂60 mg/m2，d1。5-FU 800 mg/ （m2·d），d1 ～ d5。每3 ～ 4 周重复［27］。

4. 方案调整原则 在化疗中如出现以下情况应考虑停药或更换方案。

（1） 治疗2 周期后病变进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应停止原方案，酌情选用其他方案；

（2） 化疗不良反应达3 ～ 4 级或出现严重并发症，对患者生命有明显威胁时，应停药，下次治疗时剂量调整或改用其他方案。

第四节 晚期食管癌姑息二线治疗规范用药

食管腺癌的二线化疗方案主要参考胃和胃食管结合部腺癌的治疗。首选紫杉醇或伊立替康单药，也可选择紫杉醇或伊立替康与其他药物如顺铂或卡培他滨、氟尿嘧啶组成的联合方案。

而对于食管鳞癌，目前缺乏标准的二线化疗方案。

对于一线铂类和氟尿嘧啶类药物失败的食管鳞癌，可采用含紫杉醇或多西他赛的方案。而对于一线铂类联合紫杉烷类药物失败的患者，二线可考虑采用含氟尿嘧啶类药物的方案。

1. 单药方案

（1） 紫杉醇80 mg/m2，ivgtt，d1、d8，21 天为一周期。

（2） 多西他赛75 mg/m2，ivgtt，d1，21 天为一周期。

（3） 伊立替康150 ～ 180 mg/m2，ivgtt，d1，14 天为一周期。

2. 联合方案

（1） 伊立替康联合5-FU ：伊立替康180 mg/m2 ，iv，d1。亚叶酸钙400 mg/m2 iv，d1。5-FU 400 mg/m2，iv，d1，或5-FU 1 200 mg/m2，civ 24 小时，d1、d2。21 天为一周期。

（2） 伊立替康联合顺铂：伊立替康120 mg/m2，iv，d1。顺铂120 mg/m2，iv，d1。21 天为一周期。

（3） 奈达铂联合多西他赛：奈达铂80 mg/m2，iv，d2。多西他赛70 mg/m2，iv，d1。21 天为一周期。

（4） 紫杉醇联合卡培他滨［17］：紫杉醇80 mg/m2，iv，d1、d8。卡培他滨1 000 mg/m2，po bid 或iv，d1 ～ d14。21 天为一周期。

第五节 食管癌的靶向治疗

一、 食管腺癌

1. 靶向治疗主要按照胃腺癌来进行， 如果HER2 阳性，建议加用曲妥珠单抗治疗。ToGA 研究显示［28］，联合化疗组相比于单纯化疗组可以明显延长晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的生存期，因此它被批准用于晚期HER2 阳性的胃癌和胃食管结合部腺癌的一线治疗。

2. 阿帕替尼是全球第一个在晚期胃及胃食管交界腺癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，用于晚期化疗药物耐药后的二线后治疗，可明显延长生存期。该药的Ⅲ期试验结果显示阿帕替尼可将有统计学意义的OS 提高55 天，该药为口服制剂，可以作为胃食管交界腺癌的三线及以上治疗药物［29］。

二、 食管鳞癌

针对EGFR 的靶向治疗EGFR 介导的信号通路可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，食管癌的EGFR表达率为30% ～ 90%，鳞癌高于腺癌，尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR 为靶点的人源化单抗药物。目前国内的适应证是与放疗联合用于治疗表皮生长因子受体阳性表达的Ⅲ / Ⅳ期鼻咽癌。治疗食管癌的Ⅱ期临床研究中，尼妥珠单抗联合化疗相比单纯化疗可以使晚期食管鳞癌的治疗有效率提高20%，且安全性和耐受性良好，Ⅲ期临床研究正在进行中。针对EGFR 胞内区的小分子EGFR-TKI 包括吉非替尼［30］、厄洛替尼、埃克替尼，一些小型报道在二线治疗EGFR 过表达或EGFR 基因扩增的晚期食管癌患者中尚没有确切证据证明有效。

目前国内针对食管癌的其他靶点药物研究主要还有HER2/neu 单抗、CDK 抑制剂等，到目前为止在食管癌中只是有初步的研究数据报道，具体的临床疗效缺乏充足临床试验数据的支持。利用分子标志物筛选出潜在获益人群是个体化应用靶向药物的前提，食管癌的靶向药物研究目前均处于探索阶段，临床上晚期食管鳞癌患者的靶向药物选择尚无大规模临床Ⅲ期试验数据的支持。

参考文献

[1]Enzinger PC,Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med,2003,349(23):2241-2252.

［2］ Jemal A,Siegel R,Ward E,et al. Cancer Statistics 2008. CA:Cancer J Clin,2008,58(2):71-96.

［3］Roth MJ,Liu SF,Dawsey SM,et a1. Cytologic detection of esophageal squamous cell carcinoma precursor lesions using hallon sponge samplers in asymptomatic adults in Linxian,China. Cancer,1997,80:2047-2059.

［4］ Korst RJ,Altorki NK. Imaging for esophageal tumors. Thorac Surg Clin,2004,14(1):61-69.

［5］ Hamilton SR,Aaltonen LA. Pathology and genetics of tumous of the digestive system. Health Organization classification of tumours. Lyon:IARCP,2000.

［6］ Sobin LH,Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. Hoboken:John Wiley & Sons,2002.

［7］ NCCN. Esophageal Cancer Clinical Practice Guidelines in Oncology J Natl Compr Canc Netw. 2003,1(1):14-27.

［8］ Fujita H,Sueyoshi S,Yamana H,et al. Optimum treatment strategy for superficial esophageal cancer:endoscopic mucosal resection versus radical esophagectomy. World J Surg,2001,25(4):424-431.

［9］ Arnott SJ,Duncan W,Gignoux M,et al. Preoperative Radiotherapy in Esophageal Carcinoma:a metaanalysis using Individual Patient Data(Oesophageal Cancer Collaborative Group). Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,41(3):579-583.

［10］ Cunnigham D,Allum WH,Stenning SP, e t a l . Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med,2006,355(1):11-20.

［11］ Malthaner RA,Collin S,Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cacner. Cochrane Database Syst Rev,2006,(4):CD001556.

［12］ Mariette C,Dahan L,Mornex F,et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage Ⅰ and Ⅱ esophageal cancer:final analysis of randomized controlled phase Ⅲ trial FFCD 9901. J Clin Oncol,2014,32(23):2416-2422.

［13］ van Hagen P,Hulshof MC,van Lanschot JJ,et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med,2012,366(22):2074-2084.

［14］ Temper J,Krasna MJ,Niedzwiecki D,et al. Phase Ⅲ trial of trimodality therapy with cisplatin,fluorouracil,radiotherapy,and surgery compared with surgery alone for esophageal cancer:CALGB 9781. J Clin Oncol,2008,26(7):1086-1092.

［15］ 肖泽芬,杨宗贻,梁军. 食管癌根治术后预防性放射治疗的临床价值. 中华肿瘤志,2002,24(6):608-611.

［16］ Ilson DH,Wadleigh RG,Leichman LP,et al. Paclitaxel given by a weekly 1-h infusion in advanced esophageal cancer. Ann Oncol,2007,18(5):898-902.

［17］ Albertsson M,Johansson B,Friesland S,et al. Phase II studies on docetaxel alone every third week,or weekly in combination with gemcitabine in patients with primary locally advanced,metastatic,or recurrent esophageal cancer. Med Oncol,2007,24(4):407-412.

［18］ Burtness B,Gibson M,Egleston B,et al. Phase Ⅱ trial of docetaxel-irinotecan combination in advanced esophageal cancer. Ann Oncol,2009,20(7):1242-1248.

［19］ Ilson DH,Forastiere A,Arquette M,et al. A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus. Cancer J,2000,6(5):316-323.

［20］ Wolff K,Wein A,Reulbach U,et al. Weekly highdose 5-fluorouracil as a 24-h infusion and sodium folinic acid(AIO regimen)plus irinotecan in patients with locally advanced nonresectable and metastatic adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the oesophagus:a phase Ⅱ trial. Anticancer Drugs,2009,20(3):165-173.

［21］ Jin J,Xu X,Wang F,et al. Second-line combination chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for Cisplatin-pretreated refractory metastatic/recurrent esophageal squamous cell carcinoma. J Thorac Oncol,2009,4(8):1017-1021.

［22］ Kim JY,Do YR,Park KU,et al. A multi-center phase II study of docetaxel plus cisplatin as first-line therapy in patients with metastatic squamous cell esophageal cancer. Cancer Chemother Pharmacol,2010,66(1):31-36.

［23］ Lorenzen S,Schuster T,Porschen R,et al. Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus:a randomized phase Ⅱ study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol,2009,20(10):1667-1673.

［24］ Lee SJ,Kim S,Kim M,et al. Capecitabine in combination with either cisplatin or weekly paclitaxel as a firstline treatment for metastatic esophageal squamous cell carcinoma:a randomized phase Ⅱ study. BMC Cancer,2015,15:693.

［25］ Qin TJ,An GL,Zhao XH,et al. Combined treatment of oxaliplatin and capecitabine in patients with metastatic esophageal squamous cell cancer. World J Gastroenterol,2009,15(7):871-876.

［26］ Wang J,Chang J,Yu H,et al. A phase Ⅱ study of oxaliplatin in combination with leucovorin and fluorouracil as first-line chemotherapy in patients with metastatic squamous cell carcinoma of esophagus. Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(4):905-911.

［27］ Osaka Y,Shinohara M,Hoshino S,et al. Phase Ⅱ study of combined chemotherapy with docetaxel,CDDP and 5-FU for highly advanced esophageal cancer. Anticancer Res,2011,31(2):633-638.

［28］ Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of Her2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):A phase 3,open-label,randomized controlled trial. Lancet,2010,376(9742):687-697.

［29］ Li J,Qin S,Xu J,et al. Apatinib for chemotherapyrefractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallelarm, phase Ⅱ trial. J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

［30］ Dutton SJ,Ferry DR,Blazeby JM,et al,Gefitinib f o r o e s o p h a g e a l c a n c e r p r o g r e s s i n g a f t e r chemotherapy(COG):a phase 3,multicentre,doubleblind, placebo-controlled randomised trial. Lance Oncol,2014,15(8):894-904.