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促排卵药物使用规范

发布时间: 2018-07-09

由于不孕症患病率上升门诊促排卵治疗及助孕周期数量显著增长临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育在提高妊娠率的同时也带来潜在风险如多胎妊娠卵巢过度刺激综合征OHSS)、异位妊娠等并发症发生率显著升高同时随着生育政策调整尤其是全面二孩政策开放具有生育要求的高龄妇女增多依据2010年第六次全国人口普查2014年全国人口变动抽样调查数据显示已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女40岁以上者占49.6%35岁以上者占61.8%这部分人群生育力降低因此促排卵药物使用也随之增多但效果不佳虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论但对高龄女性促排卵药物的过度使用使体内产生大量雌/孕激素可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险

200310月我国原卫生部修订实施的人类辅助生殖技术规范》(卫科教发[2003]176中对开展体外受精胚胎移植IVF-ET及其衍生技术和人工授精AI的医疗机构的审批以及人员资质管理方面都作了相应规定医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度并制定各项技术操作常规要求从事辅助生殖技术ART的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控并具备卵泡超声监测等能力AI可以在自然周期或药物促排卵周期下进行但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药实施IVF-ET及其衍生技术和AI不育夫妇必须签定多胎妊娠减胎术知情同意书》。

为进一步规范我国促排卵药物及方法的应用合理适度使用促排卵药物有效地控制促排卵并发症保障医疗质量和医疗安全国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中华医学会生殖医学分会制订本规范

促排卵治疗目标

促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的希望得到多个成熟卵母细胞卵巢刺激分为诱导排卵Ovulation InductionOI和控制性卵巢刺激controlled Ovulation StimulationCOS)。OI指对无排卵妇女进行卵巢刺激形成正常的排卵周期模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能);COS旨在诱导多个优势卵泡发育即多个卵母细胞成熟以增加妊娠机率促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制是超生理性的既可以用于排卵正常的妇女也可以用于无排卵妇女是提高IVF-ET成功率和促进ART及其衍生技术发展的基础

适应证和禁忌证

OI适应证和禁忌证

1.适应证有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者常见为多囊卵巢综合征PCOS及下丘脑-垂体性排卵障碍患者排卵障碍导致的不孕黄体功能不足其它如配合宫腔内人工授精IUI治疗的卵巢刺激不明原因不孕症轻型子宫内膜异位症EMS

2.慎用情况原发或继发性卵巢功能低下血栓栓塞家族史或血栓形成倾向患有性激素相关恶性肿瘤如乳腺癌子宫内膜癌卵巢癌治疗前后

3.禁忌证高促性腺激素性无排卵FSH 40U/L时提示卵巢功能低下包括性腺发育障碍/切除/损伤等卵巢早衰POF或卵巢促性腺激素抵抗综合征先天性生殖道畸形或发育异常如先天性无阴道无子宫或始基子宫等双侧输卵管阻塞/缺失急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者妊娠或哺乳期妇女男方无精子症非供精助孕周期

COS适应证和禁忌证

COS过程涉及非生理剂量的外源性促性腺激素gonadotropinGn使用及体内超生理剂量的雌激素水平因此该技术应严格掌握适应证排除禁忌证以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的近远期并发症

1.适应证具备实施IVF-ET及其衍生技术指征并排除禁忌证的患者

2.慎用情况原发或继发性卵巢功能低下血栓栓塞家族史或血栓形成倾向患有性激素相关恶性肿瘤如乳腺癌子宫内膜癌卵巢癌治疗前后

3.禁忌证严重的精神疾病泌尿生殖系统急性感染期性传播疾病活动期有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线毒物药品并处于作用期子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠原因不明的子宫出血COS药物过敏或不耐受者

促排卵相关药物

抗雌激素类药物

克罗米芬主要成分为枸橼酸氯米芬Ciomiphene citrateCC),选择性雌激素受体调节剂”,CC主要以抗雌激素的特性发挥作用通过竞争性占据下丘脑雌激素受体干扰雌激素的负反馈促使促FSH LH 分泌增加刺激卵泡生长CC还可直接作用于卵巢增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性

芳香化酶抑制剂

来曲唑LE是芳香化酶抑制剂可能从以下两个方面发挥促排卵作用[2]限制了雄激素向雌激素转化使体内雌激素相对不足影响雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用导致Gn分泌增加而促进卵泡发育[3]雄激素在卵泡内积聚增强FSH 受体的表达并促使卵泡发育[4]卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子-IIGF-I及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性[5]

促性腺激素Gn

Gn类药物分为2 大类天然Gn 和基因重组Gn

前者包括天然的从绝经妇女尿中提取的Gn如人绝经期促性腺激素HMG)、尿源性人卵泡刺激素uFSH),从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素uHCG)。

基因重组Gn包括重组FSHRFSH)、重组LHRLH和重组HCGRHCG)。FSH 有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用LH 用于补充LH 不足__或刺激排卵适用于低Gn卵巢反应迟缓年龄较大的患者HCG有诱发排卵和黄体支持的作用

促性腺激素释放激素类似物

促性腺激素释放激素类似物GnRHA根据其与受体的不同作用方式可分为GnRH 激动剂GnRH AgonistGnRH-AGnRH 拮抗剂GnRH AntagonistGnRH-AnT),被用于各种控制性卵巢刺激方案中

1.GnRH-A为合成类药物有长效和短效两种剂型GnRH-AGnRH 受体有高度亲和力使用后产生两种效应结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物刺激垂体Gn急剧释放即一过性升高Flare up),在首次给药的12H血清FSH浓度上升5LH 上升10E2上升4由于

此复合物能对抗蛋白酶的降解作用从而延长了半衰期GnRH-A持续使用或使用长效制剂垂体细胞表面可结合的GnRH 受体被下调对进一步GnRH-A刺激不再敏感即发生了降调节作用down regulation),使内源性FSHLH 分泌被抑制雌激素处于绝经期水平用药714d达到药物性垂体-卵巢去势由此作为临床应用的基础停药后垂体功能会逐渐完全恢复正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需6

2.GnRH-AnT与垂体GnRH 受体竞争性结合直接抑制垂体Gn释放起效快作用时间短并可逆停药后垂体功能即迅速恢复抑制作用为剂量依赖性不具有刺激促性腺激素释放的功能不存在Flare up作用

促排卵药物治疗方案

OI方案配合IUI或指导同房试孕

1.CC[6]主要用于PCOSCC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初36个月治疗超过6个月不推荐再用CCCC成功诱导排卵34个周期仍未妊娠建议进一步检查或治疗合并轻微男方因素时建议诱导排卵配合IUI治疗黄体功能不足对于排卵障碍的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵其他不明原因不孕症IIIEMSCC有益于患者获得妊娠因排卵障碍导致的不孕建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素自月经周期第26日开始推荐起始剂量为50mg/d连用5d如卵巢无反应第二周期逐渐增加剂量递增剂量50mg/d),最大剂量为150mg/d

其它用法单用CC诱发排卵失败时建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn或合并二甲双胍等来诱发排卵

2.芳香化酶抑制剂主要用于PCOS现有的研究结果显示[7]LE诱导排卵每患者活产率排卵率单卵泡发育率优于CC多胎妊娠率低于CC出生缺陷无统计学差异2013年美国内分泌学会和欧洲内分泌学会在内分泌学会的多囊卵巢综合征诊治指南中建议对于PCOS合并无排卵性不孕症患者建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调节药物如来曲唑)”[8]因此LE 也是PCOS患者一线卵巢刺激药物其它对不明原因不孕症I期或IIEMSLE的疗效尚不明确因排卵障碍导致的不孕建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素

LE自月经第26日开始使用推荐起始剂量为2.5mg/d连用5d如卵巢无反应第二周期逐渐增加剂量递增剂量2.5 mg/d),最大剂量为7.5mg/d其它用法LE可合并Gn使用

3.Gn主要用于下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者建议FSH LH 同时参与诱导排卵推荐HMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药建议在诱导排卵前给予雌孕激素序贯治疗预处理PCOSGn作为PCOS二线诱导排卵方案药物用于CC抵抗患者CCLE后续的联合用药可以增加卵巢对Gn的敏感性降低Gn用量控制募集卵泡数目可有效减少卵巢过度刺激因排卵障碍导致的不孕建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素应用Gn可有效改善排卵不良但需充分评估患者的风险与获益后选择适宜的卵巢刺激药物剂量其它不明原因不孕症I期或IIEMS配合IUI治疗有益于妊娠结局根据病因患者年龄血清抗苗勒管激素AMH水平基础窦卵泡数AFC选择适宜的启动剂量75150U),隔日或每日肌肉注射根据卵巢反应性逐渐调整剂量如有优势卵泡发育保持该剂量不变