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多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识

发布时间: 2018-06-26

一、概况

多烯磷脂酰胆碱(polyenphosphatidylcholinePPC)是保护肝细胞膜及抗炎保肝的药物。PPC在治疗各类肝病中的应用现已积累了较多的循证医学证据,国内外多部指南也对其保肝应用做出了推荐[1-3]。为规范与优化PPC的临床应用,给临床工作提供指导与参考,北京亚太肝病诊疗技术联盟(APALD)、《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》和《中国肝脏病杂志(电子版)》编辑部组织国内部分肝病学专家对PPC临床应用循证医学证据进行广泛讨论总结,形成了《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》(以下简称《共识》)。

《共识》的数据来源包括:①Pubmed中截至20177PPC的相关文献;②中文数据库截至20177PPC的相关文献;③专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1。随着相关临床实践的不断深入以及文献的积累,专家委员会将对《共识》内容进行更新。

二、多烯磷脂酰胆碱的作用机制

PPC由大豆中提取磷脂精制而成,其主要活性成分为12-二亚酰磷脂胆碱(diacyl phospholipid cholineDLPC),约占52%DLPC作为修复受损的肝细胞膜/细胞器膜及恢复膜功能的物质,可提供人体的内源性磷脂,补充人体所需的营养,结合并进入生物膜,增加膜的流动性和稳定性,改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能,维持或促进肝脏等器官及组织的膜功能,包括可调节膜结合酶的活性,抑制细胞色素p450 2E1CYP2E1)的含量及活性,减少自由基,增强过氧化氢酶、超氧化物岐化酶和谷胱甘肽还原酶的活性[6-8]PPC可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α/肉碱棕榈酰基转移酶1A通路来促进脂肪酸的β氧化,从而缓解肝细胞的脂肪变性[9]。磷脂酰胆碱(phosphatidylcholinePC/磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolaminePE)比值下降是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseaseNAFLD)进展的主要机制之一。动物实验发现,补充外源性胆碱可提高肝脏的PC/PE比值,调节氧化应激平衡,减轻肝脏炎症,改善线粒体能量利用,改善肝脏部分切除术后的存活率[10-12]。人体研究发现,PPC可调节细胞表面胰岛素受体[13]。动物实验和人体研究均显示PPC可改善血脂代谢[14-17]

三、PPC在肝病治疗中的临床应用

(一)PPC用于NAFLD

一项随机对照研究入组了30例组织学证实的糖尿病相关脂肪肝患者(HBsAg阴性,均为成年糖尿病发病),复方PPC组(每日服用6粒胶囊,每粒胶囊含300 mg必需磷脂、生育酚和B族维生素)和安慰剂组各15例,疗程为6个月。安慰剂组脱落1例。结果发现,治疗后1个月PPC组即出现γ谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidaseGGT)下降,治疗3个月和6个月时疗效持续,而安慰剂组治疗前后差异无统计学意义。病理学结果显示:治疗组改善例数有多于安慰剂组的趋势,但差异无统计学意义(安慰剂组改善或显著改善4例,无改变或恶化10例;PPC组改善或显著改善7例,无改变或恶化8例);研究中两组患者治疗前后丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferaseALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferaseAST)水平均在正常值范围内,提示ALT正常的脂肪肝也可经过治疗而获益,GGT可获得改善[18]

一项前瞻性、随机、盲法临床研究及其延长研究观察了2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitisNASH)接受PPC治疗的效果。37例对照组患者接受饮食运动调整及二甲双胍(1 000 mg/d)治疗,178例治疗组患者加用PPC1 368 mg/d)。治疗组患者中152例完成6个月疗程,114例患者完成7年以上治疗。该研究结果显示,治疗6个月时治疗组患者ALTASTGGT与基线相比显著下降,腹部超声显示肝脏回声改善率为101/15266.4%)(P = 0.02)。长期治疗(7年以上)亚组分析显示:肝脏纤维化进展更慢,肝脏脂肪变减轻;腹部超声提示脂肪肝改善率为81.6%93/114),且血糖控制更佳[19]

一项随机对照临床研究比较PPC和甘草酸二铵对NASH的临床疗效。100NASH患者随机分为PPC组(58例)和甘草酸二铵组(42例),均为静脉输注2周后口服4周。治疗结束时,两组患者肝功能生化指标[ALTAST、总胆红素(total bilirubinTBil)、GGT]较治疗前均有不同程度改善,两组差异无统计学意义;PPC组患者的甘油三酯(TG[基线:(3.60 ± 2.23 mmol/L,治疗后:(2.74 ±1.38 mmol/L]和总胆固醇(TC[基线:(6.17 ±5.44 mmol/L,治疗后:(5.03 ± 3.98 mmol/L]水平较基线均显著下降,且优于甘草酸二铵组,差异具有统计学意义(P 0.05);腹部超声提示脂肪肝缓解程度方面,PPC组显著优于甘草酸二铵组,尤其是对于重度脂肪肝患者[20]。有研究观察了PPC联合甘草酸二铵治疗NAFLD的疗效。NAFLD随机分为对照组(甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg3/d32例)和治疗组(对照组基础上加用PPC456 mg3/d35例),疗程为12周。结果显示治疗组总有效率为88.6%,高于对照组的65.6%P 0.05)。治疗组患者治疗后12周两组患者血清ALTASTGGT均较治疗前下降,治疗组较对照组下降更为显著,差异均具有统计学意义(P均< 0.01[21]

PPC治疗后不仅可改善患者肝脏相关生化指标,还可降低血清炎症指标如TNF-αIL-6[22],改善肝组织病理(肝脏脂肪变性、炎症、纤维化积分)[23],降低肝脏硬度值(治疗72周后LSM平均下降3.1 kPa[24]。另有不少研究探讨了在PPC基础上联合其他不同作用机制的保肝抗炎药物或其他干预措施(如水飞蓟素、有氧运动、二甲双胍、熊去氧胆酸、辛伐他汀、托尼萘酸、左卡尼汀)治疗NAFLD的疗效,结果显示均优于单用PPC[25-31]。考虑到上述研究均为单中心研究,部分研究样本量不大,故建议进一步开展多中心、大样本研究以明确联合用药的益处。多项临床研究表明,PPC治疗NAFLD,不仅可改善患者的肝脏生化指标,还可改善肝组织病理(延缓纤维化进展和减轻脂肪变),同时还可改善血糖和血脂水平。ALT正常伴脂代谢异常的NAFLD患者也可经PPC治疗而获益。在PPC治疗的基础上,加用不同作用机制的保肝抗炎药物(一般不超过两种)或其他干预措施,可获得更好的疗效。

推荐意见1:对于NAFLD患者,应强调改变生活方式、控制体重、改善胰岛素抵抗和纠正代谢紊乱等基础治疗。基础治疗3个月后仍有ALTASTGGT升高,或肝脏组织检查证实病程呈慢性进展者,推荐应用PPC治疗(B1)。

推荐意见2ALT正常伴脂代谢异常的NAFLD患者也可应用PPC治疗(B1)。在PPC基础上,可加用其他干预措施治疗NAFLDB2)。

推荐意见3:单用PPC疗效不佳时,可联合应用其他不同作用机制的保肝抗炎药物(一般不超过两种)治疗NAFLDB1)。

(二)PPC用于酒精性肝病

一项多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究对PPC治疗酒精性肝纤维化的疗效进行了评估。研究共入组了20个中心789例长期大量饮酒者(97%为男性,66%为白种人,32%HCV RNA阳性,平均每天摄入224 g乙醇,长达19年),平均年龄为48.8岁,基线肝组织活检均提示肝纤维化。随机分为PPC组(396例)和安慰剂组(393例),治疗24个月时重复肝组织活检。共412例患者(其中PPC202例,安慰剂组210例)完成两次肝组织活检。结果显示,两组患者主要疗效(与基线相比的肝纤维化分期)差异无显著统计学意义。21.4%患者肝纤维化至少进展了一期[PPC组为22.8%46/202),安慰剂组为20.0%42/210]。但亚组分析显示:治疗12个月时HCV RNA阳性亚组患者中,PPC组的ALTAST改善显著优于安慰剂组[32]。一项前瞻性、随机、盲法临床研究观察了PPC治疗酒精性肝病(ALD)的疗效。56PPC组(1 368 mg/d),30例对照组(维生素E 400 IU/d),疗程为6个月,均无病例脱落。结果提示:PPC组患者ALTASTGGT均显著下降,腹部超声显示肝脏回声改善率为87.5%,血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数下降。与对照组比较,患者肝脏纤维化进展更慢,肝脏脂肪变减轻[33]

一项随机双盲安慰剂对照研究观察了PPC治疗酒精性脂肪肝的疗效。40例组织学确诊为酒精性脂肪肝患者随机分为PPC治疗组(20例)和安慰剂组(20例),疗程12周。结果显示,治疗组患者在ALTASTGGTALP水平改善方面均优于安慰剂组[34]。我国研究者也对PPC治疗酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化的疗效进行了观察。52例酒精性脂肪肝患者被随机分为治疗组(PPC注射液465 mg/d)和对照组(甘草酸二铵注射液150 mg/d),_______疗程均为4周。结果提示:PPC组患者临床症状和肝脏生化指标均明显改善,优于对照组(P 0.05[35]

一项随机对照临床研究观察了PPC治疗酒精性肝硬化患者的疗效:26例对照组接受常规治疗,26例治疗组加用PPC注射液465 mg/d,疗程均为4周。结果显示:治疗组患者的临床症状改善明显,肝脏生化指标(ALTASTTBilGGT)改善优于对照组(P 0.01),肝纤维化指标(透明质酸、血清Ⅲ型前胶原)改善也优于对照组(P 0.01[36]

多项临床研究表明,PPC治疗酒精性脂肪肝和肝硬化时,不仅可改善肝脏生化指标,还可改善肝组织病理改变(纤维化进展更慢,脂肪变减轻),同时还可改善血糖、血脂水平和胰岛素抵抗。

推荐意见4:对酒精性肝病患者应强调病因治疗(戒酒),在此基础上仍有肝功能反复异常、肝脏组织检查证实炎症和纤维化明显,或病情有明显进展者,可选用PPC行治疗(B2)。

(三)PPC用于联合抗病毒治疗

一项随机双盲安慰剂对照临床研究观察了PPC在乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性慢性活动性肝炎患者中的疗效。50例肝组织活检和免疫组织化学证实为HBsAg阳性慢性活动性肝炎患者随机分为PPC组(25例)和安慰剂组(25例),疗程1年,结束时再次行肝组织活检。结果提示:PPC治疗组23例(92%)表现出一项或者多项组织学改善,而安慰剂组仅有10例(40%)(P 0.05)患者肝脏评分有改善。PPC治疗组在ALTALP、假性胆碱酯酶等血液指标改善方面显著优于安慰剂组(P 0.05[37]

一项临床研究观察了复方PPC软胶囊在慢性乙型肝炎(CHB)成年患者中的疗效,复方PPC软胶囊治疗组和安慰剂组分别入组30例患者。治疗6个月后,治疗组患者ALT改善优于对照组(治疗组患者治疗前后ALT均值分别为114.93 U/L23.93 U/L,对照组患者治疗前后ALT均值分别为110.50 U/L53.70 U/LP 0.01),AST改善也显著优于对照组(治疗组治疗前后AST均值分别为64.90 U/L27.00 U/L,对照组治疗前后AST均值分别为62.27 U/L46.97 U/LP 0.05[38]ADV)联合PPC胶囊治疗CHB肝纤维化患者的临床疗效。84例经肝脏穿刺活检证实为中、重度肝纤维化的CHB初治患者随机被分为ADVPPC胶囊联合治疗组(43例)和单用阿德福韦酯对照组(41例),疗程均为48周。结果显示:虽然组织学改善和HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg阴转率及HBeAg血清学转换率差异无统计学意义,但治疗组患者ALTTBil、血浆白蛋白、凝血酶原活动度的改善显著优于对照组(P 0.05[39]

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究观察了接受干扰素α-2a2b治疗的CHB或慢性丙型肝炎(CHC)患者(CHB5 mIU/次;CHC3 mIU/次,均为皮下注射,每周3次,持续24周)应用PPC1.8g/d)的疗效。生化学应答(定义为ALT较治疗前下降超过50%)者在停用干扰素治疗后继续用药24周。最终有176例患者完成研究方案(PP人群:治疗组92例,安慰剂组84例)。治疗组患者的生化应答率为71%(高于安慰剂组的56%P 0.05)。亚组分析显示:CHC患者治疗组应答率为71%(高于安慰剂组的51%P 0.05),延长PPC疗程可提高持续应答率的趋势(PPC组为41%,安慰剂组为15%P = 0.064)。在CHB亚组,PPC未改变患者生化学应答,也不能加速病毒指标(HBV DNAHBeAg)的阴转[40]

临床研究显示,与安慰剂比较,单用PPC治疗慢性活动性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化,不仅可改善肝脏生化指标,还可改善肝组织病理。在抗HBV治疗的背景下,证实了PPC治疗CHB时具有明确的保肝抗炎作用。因此,CHB抗病毒治疗中加用PPC可获益,或者在抗病毒治疗使HBV DNA低于检测下限后转氨酶仍异常患者中应用PPC可获益。接受干扰素治疗的CHC患者加用PPC时,生化学应答可明显增高。抗病毒治疗结束后,继续给予PPC可继续改善肝脏生化指标。

推荐意见5PPC可用于肝酶异常的CHB患者,也可与抗病毒药物联合应用于肝酶异常的

CHB患者,以改善肝脏生化指标(B1)。

推荐意见6CHC患者接受干扰素治疗时联合应用PPC,可增加生化应答;CHC患者在停用干扰素后可继续应用PPC以提高持续生物化学应答(B1)。

(四)PPC用于药物性肝损伤(DILI

一项对照研究观察了PPC对于抗结核治疗所致肝损伤的保护作用。240例治疗组患者在抗结核治疗(异烟肼、利福平、链霉素)基础上加用PPC140例对照组患者仅接受抗结核治疗。PPC可使ALT升高率下降约50%(对照组20.7%,治疗组11.7%P 0.01)。PPC可使肝功能损伤发生时间延迟(对照组为30 d,治疗组为60 d[42]。另有一项研究显示,42例接受异烟肼和利福平治疗的结核病患者,联用PPC 3个月,仅有5例出现轻度肝功能异常,无一例因肝功能损伤而停用抗结核药物[43]

一项随机对照研究观察了PPC治疗原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞(trans catheter arterial chemoembolizationTACE)相关肝功能损伤的效果。66例患者被随机分为治疗组和对照组,每组各33例,均行TACE治疗。TACE治疗前2天,对照组开始接受谷胱甘肽等药物常规保肝治疗,治疗组在对照组基础上加用PPC930 mg/d)静脉滴注。结果显示:TACE治疗后第3天,PPC治疗组患者的TBilALTAST较治疗前分别上升中位数14.806.4020.80μmol/L27.006.1079.00U/L45.001.0092.40U/L,上升幅度均显著低于对照组[分别为21.1015.3037.00μmol/L228.4070.00302.00U/L120.1054.00291.00U/LP均<0.05][44]

一项随机对照临床研究观察了PPC在妇科恶性肿瘤术后辅助化疗时的护肝作用。治疗组(60例)患者化疗首日开始每日给予PPC联合甘草酸二铵治疗,对照组(60例)给予甘草酸二铵治疗。化疗2周后,治疗组患者肝功能各指标均显著低于对照组(P 0.05[45]。另一项临床对照研究发现磷脂酰胆碱有助于降低人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virusHIV)感染者接受高效抗逆转录病毒治疗时的肝功能受损率[46]

另有研究观察了在PPC基础上加用其他护肝药物(还原型谷胱甘肽、护肝片)治疗DILI的疗效,结果显示联合治疗效果更佳。一项随机对照研究观察了110例急性药物性肝损伤患者接受PPC单药或联合还原型谷胱甘肽治疗的疗效。治疗4周后,联合治疗组的总有效率更高,肝脏生化指标(ALTASTTBil)改善更明显[47]。类似研究结果也见于化疗药物导致DILI患者[48]。一项随机对照研究发现PPC联用护肝片治疗DILI疗效优于单用PPC[49]

常见引起DILI的药物有很多种,包括非甾体类抗炎药、抗结核药物、抗肿瘤药物等,治疗DILI的关键是及时停用可疑药物[50]。目前的临床研究提示PPC可有效治疗多种药物(抗结核药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物等)相关DILI,改善肝脏生化指标。PPC联合其他药物治疗急性DILI可获得更好的疗效。尚需多中心大样本临床研究以证实其在不同药物所致DILI中的治疗作用。

推荐意见7对于中重度DILI患者,肝功能受损持续进展,在及时停用可疑药物的基础上,可选用PPC辅助治疗(B1)。

(五)PPC用于自身免疫性肝病

截至目前,PPC治疗自身免疫性肝病的相关文献较少。一项回顾性研究分析了15例自身免疫性肝炎(AIH)患者接受PPC治疗的效果,患者肝脏生化指标获得改善[51]。尚需开展前瞻性、多中心、大样本研究以证实PPC在自身免疫性肝病中的疗效。

推荐意见8PPC可用于AIH患者的辅助治疗,以改善患者的生化指标(C2)。

四、PPC与特殊人群用药

(一)PPC在老年人群中的应用

102例老年中、重度脂肪肝患者按照体重随机分为对照组(非诺贝特片和肌苷片)51例与试验组(非诺贝特片和PPC胶囊)51例,疗程为56 d。结果提示:试验组患者的临床总有效率为92.16%47/51),高于对照组74.51%38/51)(P 0.05)。治疗后试验组ALTASTTBil均低于对照组,白蛋白高于对照组(P均< 0.05)。ALT分别为(56.57 ± 6.72U/L和(70.46 ± 8.19U/LAST分别为(22.54 ± 2.73U/L和(31.78 ± 3.82U/LTBil分别为(37.13 ± 4.32μmol/L和(41.95 ± 4.63μmol/L,白蛋白分别为(36.95 ± 4.21)和(31.85 ± 3.30g/L。两组药物不良反应均以眩晕头痛、轻微胃肠道紊乱等为主,试验组与对照组的总药物不良反应发生率分别为5.88%3/51)和11.76%6/51),差异无显著统计学意义(P 0.05[52]

推荐意见9老年脂肪肝患者,可应用PPC进行保肝治疗,改善肝脏生化指标(B2)。

(二)PPC在妊娠合并肝病中的应用

一项随机对照临床研究观察了PPC治疗妊娠中晚期合并肝酶异常的疗效和安全性。60HBsAg阳性合并肝功能异常孕妇(孕周均超过25周)随机分为对照组(复方甘草酸苷注射液150 mg/d,静脉注射)30例和观察组(在对照组基础上加用PPC注射液465 mg/d,静脉注射)30例。结果显示:PPCALTASTTBA在治疗12周后均显著下降,较对照组下降更明显(P均< 0.05)。治疗2周后PPCALTASTTBA的复常率高于对照组(P均<0.05)。同时PPC组孕妇分娩孕周较长,剖宫产率较低(P均< 0.05)。研究未发现PPC对孕妇的不良影响,对新生儿随访6个月未发现任何异常[53]。有研究观察了PPC治疗妊娠早期合并肝炎患者的疗效。140例妊娠12周内合并肝炎(其中乙型肝炎133例,丙型肝炎7例;慢性肝炎轻度34例,慢性肝炎中度106例)的患者接受PPC注射液(465 mg/d,静脉注射)治疗,疗程为28 d。结果显示:85.7%120/140)患者达到显效(临床症状、体征消失,ALTTBil复常,胎心、胎动无异常),12.1%17/140)患者达到有效(临床症状、体征有改善,ALT降至正常的1.21.5倍,TBil下降至治疗前的50%以下,胎心、胎动无异常)。139例新生儿均未发现异常[54]

一项随机对照临床研究观察了PPC治疗妊娠晚期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasisICP)的疗效。80例妊娠晚期ICP患者随机分为对照组(40例,腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗)和研究组(40例,对照组基础上加用PPC),疗程均为10 d。治疗后两组患者瘙痒症状较治疗前改善(P 0.01),但两组间瘙痒评分差异无统计学意义(P 0.05)。治疗后两组患者的肝脏生化指标(ALTASTTBA)均改善,且研究组患者水平均低于对照组(P 0.05)。ALT分别为(98.67 ± 72.25U/L和(105.25 ± 97.25U/LAST分别为(52.89 ± 15.27U/L和(82.65 ± 46.33U/LTBA分别为(13.06 ± 10.32μmol/L和(20.03 ±16.50μmol/L。结果还显示,研究组在妊娠结局方面的优势:研究组患者羊水粪染率、胎儿窘迫率、早产率及产后出血发生率均显著低于对照组(P均< 0.05[55]。其他单中心随机对照临床研究结果类似[56]

妊娠妇女出现肝功能异常的可能原因包括原有肝病的恶化、妊娠期特发的肝病(如妊娠急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症)、妊娠期感染肝炎病毒等。治疗妊娠妇女所用药物除了关注有效性外,还需要额外关注安全性。目前的临床研究显示,PPC安全性好,法国等国家批准可用于治疗妊娠期肝功能损伤。研究结果同时显示,PPC可有效治疗妊娠期合并肝炎;而治疗妊娠期ICP时,在常规药物治疗基础上加用PPC可进一步改善肝脏生化指标,改善妊娠结局。

推荐意见10在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上,可加用PPC,以进一步改善患者生化指标(B1)。

推荐意见11PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常(B1)。

五、PPC的安全性

多项长期(6个月或以上)临床研究的安全性数据显示PPC安全性好,与安慰剂类似[18-19, 32-33, 37, 40]。真实世界观察同样显示PPC安全性好,可长期应用。

六、PPC应用于肝病治疗的注意事项

1. PPC可用于在病因治疗基础上的保肝抗炎治疗,出现肝脏炎症(ALTASTGGT异常)时可应用。伴有血脂异常的NAFLD患者亦可应用。炎症较重者使用注射剂型治疗结束后可改用口服剂型PPC序贯治疗。

2. 治疗不同原因肝病时,PPC应用疗程不同,在满足基本的停药标准(肝脏炎症消失,即ALTASTGGT恢复正常水平)基础上可适当延长疗程,比如用于NAFLD时可长期应用。

3. 除非医生处方特别指出,应按以下剂量方案应用PPC。注射液(5 ml232.5 mg):成人和青少年一般每日缓慢静注510 ml,重症病例每日注射1020 ml。胶囊:12岁以上儿童、青少年和成年人开始时3/d2/次(456 mg)。每日服用量不能超过6粒(1 368 mg)。服用一段时间后,剂量可减至3/d,每次1粒(228 mg)的维持剂量。需随餐服用,以足够量液体整粒吞服,不要咀嚼。

4. PPC注射液不可用电解质溶液(生理氯化钠溶液,林格液等)稀释,若要配置静脉输液,只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释(如:5%/10%葡萄糖溶液)。

5. PPC胶囊安全性较好,偶有消化道症状,极罕见过敏。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇,不建议用于妊娠妇女。

来源:多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用专家委员会

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