中国T2DM口服降糖药物治疗现状调查[1]显示，70%的糖尿病患者使用两种或两种以上口服降糖药（OADs）联合治疗。复方制剂是联合治疗中一种更为科学的应用形式，较单药联合相比，患者依从性高，治疗费用低[2-3]。二甲双胍和吡格列酮是T2DM 治疗中应用较广泛两种OADs，在国内外各学术机构的指南中分别被推荐为一线和二线用药。

现有的循证医学证据[4]表明，二甲双胍和吡格列酮都能有效控制血糖，减少心血管并发症，由两者组成的单片复方吡格列酮二甲双胍片具有相同的生物等效性[5]。鉴于近期该复方降糖制剂在我国上市，国内部分内分泌专家和学者依据国内外循证医学证据提出了《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》，以提高或加深临床医生对此类单片复方制剂的认识，促进基层治疗的合理用药。

一、临床地位及使用时机

2013版《中国2型糖尿病防治指南》[6]推荐，单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标的，加用TZDs作为首选联合治疗方案之一。2017年，美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）指南提出[7]：当HbA1C≥7.5%，且无糖尿病明显症状时，推荐在二甲双胍的基础上加用TZDs、磺脲类等其他OADs。2017年，ADA[8]同样推荐，在二甲双胍单药治疗3个月后HbA1C仍未达标时，加用吡格列酮作为首选治疗方案之一；对HbA1C＞9.0%的患者，初始可考虑联合用药以更快达标。吡格列酮二甲双胍片是OADs联合治疗的首选方案之一。

OADs仍然是当前治疗T2DM的主要手段[9]。

二甲双胍单药治疗血糖未达标，加用吡格列酮作为联合治疗方案以更快控制血糖。新诊断T2DM 患者，当HbA1C为7.5%～9.0%，起始可选择二甲双胍吡格列酮进行联合治疗，可以是单片复方制剂吡格列酮二甲双胍片，也可以是非复方制剂的组合；当HbA1C≥9.0%时，可以选择吡格列酮二甲双胍片联合其他OADs或进行胰岛素强化治疗。

二、作用机制

二甲双胍作用机制是通过减少肝脏葡萄糖输出和改善IR而降低血糖。《JOslin糖尿病学》[10]将其划归为胰岛素增敏剂一类。吡格列酮通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ（PPAR-γ）促进脂肪组织储存FFA，从而降低血浆FFA 浓度和肝脏内FFA的蓄积，而FFA减少可明显增强骨骼肌、脂肪IS[11]。吡格列酮二甲双胍片作用机制互补，改善肝脏和外周组织的IR，增加这些部位对葡萄糖的摄取能力来降低血糖（表1）。

三、剂量与疗效

1.剂量

（1）推荐剂量：一日剂量可分次服用，与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道不良反应。起始剂量可每日晨服吡格列酮二甲双胍片（15Mg/500Mg）1片，根据治疗结果可增加剂量至早晚各1片，每日最高剂量3片。

（2）最高推荐剂量：每日最高推荐剂量3片，即吡格列酮45Mg/二甲双胍1500Mg。吡格列酮和二甲双胍疗效均与剂量呈正相关性。荟萃分析[12]显示，45Mg是吡格列酮最大安全有效日剂量，且血糖降幅最大。

2.单药疗效

（1）短期疗效：吡格列酮二甲双胍片短期降糖疗效与磺脲类联合二甲双胍相当。吡格列酮和二甲双胍单药可分别有效降低HbA1C　1.0%～1.5%[13]。单用二甲双胍治疗超过3个月血糖控制不佳者，加用吡格列酮治疗3个月，HbA1C进一步下降了1.37%（与基线比较，P＜0.001）[14]。一项随机、双盲、多中心研究[15]中，单用不同剂量二甲双胍随机换用固定复方吡格列酮二甲双胍片或格列美脲二甲双胍片分别治疗6个月，HbA1C分别进一步下降了0.8%和1.0%（P＞0.05）。新诊断T2DM 患者随机接受二甲双胍联合吡格列酮或磺脲类（格列齐特控释片或格列美脲）治疗24周，HbA1C下降了2.5%和2.4%（P＞0.05）[16]。短期研究（6～12个月）荟萃分析[17]显示，与二甲双胍单药相比，二甲双胍联合TZDs可使HbA1C平均下降0.82%，与二甲双胍联合磺脲类相当（组间比较，P＞0.05）。

（2）长期疗效：吡格列酮二甲双胍片长期降糖疗效优于磺脲类联合二甲双胍。一项为期3.5年的研究[18]中，对胰岛素起始治疗后HbA1C≥8.0%或已出现心血管并发症的患者，随机接受吡格列酮二甲双胍联合和格列本脲二甲双胍联合治疗，研究终点时，吡格列酮二甲双胍组血糖控制更优，HbA1C下降了1.0%，格列本脲二甲双胍组下降了0.6%（组间比较，P＜0.05）。多中心研究[19]显示，在单用二甲双胍的基础上，分别联合吡格列酮和格列齐特治疗2年，研究终点时，HbA1C分别下降了0.89%和0.77%（组间比较，P＝0.200），FPG分别下降了1.8MMOl/L和1.1MMOl/L（组间比较，P＜0.001）。

3.吡格列酮二甲双胍片与其他降糖药联合治疗（表2）

（1）与磺脲类联合：吡格列酮二甲双胍片联合磺脲类，同时针对IR和胰岛素分泌不足，机制互补，进一步控制血糖。一项多中心、随机双盲研究[20]显示，单独应用磺脲类血糖控制不佳的患者，加用二甲双胍治疗18周，联合组血糖达标率达36.3%，磺脲类和二甲双胍单药组分别为8.9%及9.9%；另一项多中心研究[21]显示，单用磺脲类疗效不佳的患者，加用吡格列酮治疗12个月，HbA1C进一步下降1.3%，FPG下降19.3%，PPG下降16.3%。

（2）与α-糖苷酶抑制剂联合：吡格列酮二甲双胍片与α-糖苷酶抑制剂联合，可有效保护胰岛β细胞，兼顾FPG与PPG，控制血糖更全面。在二甲双胍的基础上联合阿卡波糖治疗超重T2DM 患者随机对照研究[22]中，联合治疗组与安慰剂组比较，HbA1C、FPG、2HPG差异有统计学意义。吡格列酮与阿卡波糖联合治疗的研究[23]中，与单用阿卡波糖相比，HbA1C和FPG控制进一步改善。

（3）与格列奈类联合：格列奈类属于短效胰岛素促泌剂，针对PPG。与吡格列酮二甲双胍片联合应用具有协同作用，低血糖发生率低。新诊断T2DM患者接受瑞格列奈和二甲双胍联合治疗，与瑞格列奈和双胍单药相比，可进一步降低HbA1C 1.0%～1.1%、FPG 1.7～1.9MMOl/L[24]。已使用磺脲类或双胍血糖控制不佳的患者，吡格列酮和瑞格列奈联合更有效降低HbA1C和FPG，且联合治疗组低血糖事件发生率更低[25]。

（4）与二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂联合：吡格列酮二甲双胍片联合DPP-4抑制剂降糖机制更加全面，进一步优化血糖控制，减少低血糖等不良事件，减少体重增加。META分析[26]显示，二甲双胍与西格列汀/维格列汀/利格列汀联合应用较单用二甲双胍能更有效改善HbA1C和FPG水平，提高IS和改善胰岛β细胞功能，且有减轻体重的作用。吡格列酮单药治疗不佳的患者，加用西格列汀治疗24周，HbA1C下降0.70%，FPG下降0.98MMOl/L，空腹胰岛素原及FIns水平得到改善[27]。

（5）与胰岛素联合：吡格列酮二甲双胍片与外源性胰岛素联合治疗，进一步优化血糖和血脂水平、降低胰岛素用量需求、减少体重增加和低血糖反应、减少心血管并发症；通过减少注射次数，降低治疗费用，有利于提高患者依从性。一项随机对照研究[28]中，入组接受胰岛素治疗（n＝31）和二甲双胍联合胰岛素（n＝27）分别治疗4个月，基线HbA1C是8.7%，结果两组HbA1C均下降，组间比较，差异无统计学意义（P＜0.001）。尽管两组血糖控制水平接近，但与基线相比，胰岛素治疗组胰岛素用量增加55U/D，二甲双胍联合胰岛素治疗组胰岛素用量降低了1.4U/D，且低血糖发生更少。META分析[29]表明，与单独使用胰岛素相比，15、30及45Mg吡格列酮联合胰岛素治疗可降低HbA1C　0.6%～2.1%，且HbA1C基线水平越高，降幅就越大。

（6）与胰升血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂联合：吡格列酮二甲双胍片联合GLP-1受体激动剂，可优化血糖、血脂水平，减轻体重，改善胰岛功能，低血糖反应少。新诊断T2DM 起始二甲双胍、吡格列酮及艾塞那肽三联治疗后，与基线相比，血糖、血脂、血压、体重和WC均降低，IR和胰岛β细胞功能得到改善[30]。

（7）与钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂联合：吡格列酮二甲双胍片和SGLT-2抑制剂联合治疗可进一步降低血糖，体重影响小。META分析[31]显示，二甲双胍和SGLT-2抑制剂联合治疗较单独应用二甲双胍更能有效控制HbA1C（平均差MD＝0.51%）、FPG（MD＝-1.21MMOl/L）、减轻体重（MD＝-2.07kg）及血压水平。需关注的是，二甲双胍和SGLT-2抑制剂联合治疗中，生殖系统感染的风险（RR＝2.34）有所增加，泌尿系统感染仍需关注。一项为期48周的随机、双盲、对照研究[32]显示，420例未接受过二甲双胍、磺脲类和吡格列酮治疗的患者，随机接受在原吡格列酮基础上加用5、10Mg 达格列净和安慰剂，治疗24 周时，各组HbA1C分别下了0.82%、0.97%和0.42%。48周时，单药组体重增加3kg，达格列净联合治疗组体重增加0.7～1.4kg。

四、推荐人群（表3）

五、特殊人群用药（表4）

六、安全性

1.不良反应：常见不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、水肿和头痛。吡格列酮二甲双胍片由于是常规低剂量的复方制剂，因此其不良反应发生率低于或类似于单药二甲双胍或吡格列酮。这些不良反应往往出现于治疗早期，绝大多数患者能很好耐受，且1～2周后适应后症状自动消失。起始治疗采用小剂量，根据个体血糖状况，逐步调整最佳治疗剂量是有效减少不良反应的方法。

2.禁忌：已确定的纽约心脏联合症（NYHA）心脏衰竭Ⅲ或Ⅳ患者；肾衰竭或肾功能障碍（如SCR男≥1.5Mg/Dl，女≥1.4Mg/Dl或肌酐清除异常）可能引发心血管虚脱、急性心肌梗死和败血病；已知对吡格列酮、二甲双胍成分过敏者；急性或慢性代谢性酸中毒，包括DKA 伴随昏迷或不伴随昏迷，DKA 应启用胰岛素治疗；接受静脉注射碘化造影剂在内的放射治疗的患者应暂停使用，因这些治疗可能导致肾功能急性变化；有严重骨质疏松或骨折病史的患者；有活动性膀胱癌或膀胱癌病史的患者。

3.儿童、青少年及GDM 患者：关于儿童及青少年T2DM药物治疗，目前仅美国食品药品监督管理局（FDA）批准二甲双胍用于治疗10岁以上患儿。

在国内，吡格列酮二甲双胍片未批准用于儿童、青少年T2DM 及GDM 患者。

4.吡格列酮二甲双胍片是否会增加膀胱癌风险：2012年，ADA依据已有临床证据对吡格列酮是否会引起膀胱癌作出结论：“吡格列酮未增加膀胱癌发生风险，吡格列酮的膀胱癌风险与胰岛素相当”。

2014年，一项基于100万余人数据的研究[42]结果显示，降糖药物吡格列酮和罗格列酮与膀胱癌无关。

长达10年的KPNC研究[43]证实，在使用过吡格列酮的患者中，膀胱癌的罹患风险并未明显增加。多数研究证实，吡格列酮不增加膀胱癌风险，现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用。

声明：本专家建议代表《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》（2017年版）编写组的立场。专家建议中观点依据来源于现有循证医学证据及编写组的临床经验和判断。专家建议的制定是为了临床治疗过程中合理规范应用此类复方制剂提供参考和建议，而不是对个体患者治疗的规定，更不能代替临床医生的判断。

来源：中国糖尿病杂志

作者：朱大龙　母义明　翁建平　郭立新　李小英　肖新华　陈丽　孙子林　时立新　余学锋 赖晓阳　章秋　马建华　曾龙驿　叶建平